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May 18, 2023

A fenotipagem profunda e as trajetórias de vida revelam efeitos limitados dos reguladores da longevidade no processo de envelhecimento em camundongos C57BL/6J

Nature Communications volume 13, número do artigo: 6830 (2022) Citar este artigo 16k Acessos 8 citações 416 Detalhes das métricas altmétricas Os conceitos atuais sobre a biologia do envelhecimento são principalmente

Nature Communications volume 13, número do artigo: 6830 (2022) Citar este artigo

16 mil acessos

8 citações

416 Altmétrico

Detalhes das métricas

Os conceitos atuais sobre a biologia do envelhecimento baseiam-se principalmente em estudos que visam identificar os fatores que regulam a longevidade. No entanto, a esperança de vida como única medida substituta do envelhecimento pode ter um valor limitado porque pode ser restringida por patologias específicas. Aqui, empregamos fenotipagem em larga escala para analisar centenas de marcadores em camundongos C57BL/6J machos idosos. Para cada fenótipo, estabelecemos perfis ao longo da vida para determinar quando a mudança dependente da idade é detectável pela primeira vez em relação à linha de base do adulto jovem. Examinamos os principais reguladores da expectativa de vida (supostas intervenções antienvelhecimento; PAAIs) para um possível combate ao envelhecimento. É importante ressaltar que, diferentemente da maioria dos estudos anteriores, incluímos em nosso desenho de estudo grupos de animais jovens tratados, submetidos a PAAIs antes do início da alteração fenotípica detectável dependente da idade. Muitos efeitos do PAAI influenciam os fenótipos muito antes do início da mudança detectável dependente da idade, mas, mais importante, não alteram a taxa de mudança fenotípica. Conseqüentemente, esses PAAIs têm efeitos limitados sobre o envelhecimento.

Um grande conjunto de trabalhos, realizados ao longo das últimas décadas numa série de organismos modelo, incluindo leveduras, vermes, moscas e ratos, identificou centenas de variantes genéticas, bem como numerosos factores dietéticos, tratamentos farmacológicos e outras variáveis ​​ambientais que podem aumentar a tempo de vida em animais1,2,3. Os conceitos atuais relativos à biologia do envelhecimento4 baseiam-se, em grande parte, nos resultados destes estudos sobre o ciclo de vida. No entanto, estão disponíveis muito menos dados para responder à questão de saber se estes factores, além de prolongarem a esperança de vida, também retardam o envelhecimento, particularmente no contexto de modelos de mamíferos.

É importante distinguir entre expectativa de vida e envelhecimento porque é bem sabido que a expectativa de vida pode ser restringida por conjuntos específicos de patologias associadas à velhice, em vez de ser diretamente limitada por um declínio geral nos sistemas fisiológicos. Em várias espécies de roedores, por exemplo, o fim natural da vida é frequentemente devido ao desenvolvimento de doenças neoplásicas letais: demonstrou-se que os cancros são responsáveis ​​por ca. 70–90% das mortes naturais relacionadas com a idade numa série de estirpes de ratos5,6,7,8,9,10. Consequentemente, existe uma forte necessidade de estudar o envelhecimento de forma mais directa, em vez de confiar na esperança de vida como a única medida substituta do envelhecimento.

'Envelhecimento' é usado como um termo para agrupar os processos que transformam indivíduos adultos jovens (ou seja, indivíduos que atingiram pleno crescimento e maturidade) em idosos com alterações funcionais em múltiplos sistemas fisiológicos, risco elevado de múltiplas doenças relacionadas com a idade, e altas taxas de mortalidade3,11,12. Está associada ao acúmulo de um grande número de alterações fenotípicas, abrangendo vários níveis de complexidade biológica (nível molecular, celular, tecidual e do organismo) e afetando praticamente todos os tecidos e sistemas orgânicos13,14. O envelhecimento pode, portanto, ser abordado analiticamente, avaliando a mudança fenotípica dependente da idade, desde a idade adulta jovem até à velhice, através de um grande número de características sensíveis à idade, abrangendo múltiplos tecidos, sistemas de órgãos e níveis de complexidade biológica15,16.

A fenotipagem profunda representa uma abordagem poderosa para capturar uma ampla gama de alterações fenotípicas associadas ao envelhecimento, uma vez que leva em conta alterações nos níveis de análise molecular, celular, fisiológico e patológico, proporcionando assim uma visão muito refinada das consequências do envelhecimento como eles se desenvolvem em tecidos e órgãos10,15,16,17. A abordagem é, portanto, ideal para avaliar variantes genéticas, vias, fatores dietéticos ou farmacológicos previamente ligados ao prolongamento da vida e, potencialmente, ao envelhecimento retardado. A fenotipagem profunda examina centenas de parâmetros, muitos dos quais deverão diferir entre animais jovens e velhos (doravante denominados fenótipos sensíveis à idade; ASPs); estes podem ser usados ​​coletivamente para abordar se e como uma determinada intervenção interage com os processos biológicos subjacentes aos sinais e sintomas do envelhecimento (Fig. 1a).